Si la cathédrale Saint-Jean-Baptiste est relativement épargnée par les destructions qui touchent de nombreux monuments en France, elle subit néanmoins des transformations en lien avec la réorganisation du clergé et du culte à la période révolutionnaire.
Après le décret du 2 novembre 1789 qui officialise l'appropriation des biens de l'Eglise par l'Etat, le décret de la Constitution civile du Clergé met en place un clergé constitutionnel en 1790. Désormais élus, les membres du clergé sont tenus de prêter serment à la Nation française. Ces changements sont mal accueillis à Perpignan, où l'évêque Antoine Félix Leyris d'Esponchez est démis de sa fonction pour avoir refusé de prêter serment et contraint à l'exil. Le chapitre rattaché à la cathédrale et la communauté des prêtres de Saint-Jean sont supprimés tandis que les couvents perpignanais sont fermés et privés de leur mobilier suite à la dissolution des communautés religieuses. Placé jusqu'à présent dans la nef, le chœur des chanoines est alors détruit et sa clôture en marbre rouge de Villefranche-de-Conflent remployée pour les marches du parvis à l'entrée du porche.
Plan de l'église cathédrale de Perpignan avec détail du chœur au centre de la nef (1677)
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Utilisée comme entrepôt militaire lors de la guerre du Roussillon (1793-1795), durant laquelle l’armée espagnole tente de récupérer le contrôle de la province face à l’armée révolutionnaire française, la cathédrale devient sous la Terreur un lieu de célébration des cultes révolutionnaires de la Raison et de l’Être Suprême.